בישראל כ־550 חולים מדי שנה במחלת הלימפומה מסוג DLBCL או Diffuse large B cell lymphoma, מחלת סרטן דם המשתייכת למשפחת ה-'נון הודג'קין לימפומה' שמופיעה בממוצע בגיל 65. אצל החולים בלימפומה מסוג DLBCL מצטברים תאי B שהתרבו בקצב לא מבוקר בבלוטות הלימפה ואיברי הלימפה. מדובר במחלה הנחשבת למחלה אגרסיבית המתפשטת במהירות, ובמרבית המקרים מאבחנים את המחלה במצב שבו היא כבר מפושטת. "הטיפול ב־DLBCL, מבוסס על משלב של כמה כימותרפיות יחד עם תרופה ביולוגית ותיקה ומצליח לרפא סביב 70%–75% מהחולים במחלה, באופן כזה שבו המחלה לא חוזרת יותר.אותם אנשים מסיימים את הטיפול וחוזרים להיות כאחד האדם", מסביר ד"ר אראל יפה, מנהל יחידה במערך ההמטולוגי של בית חולים איכילוב.
"אבל יש קבוצה של כ־20%–30% שהמחלה שלהם עמידה לטיפול או שהמחלה נשנית, ולכן טיפול זה לא מסייע להם. עד לפני שנים בודדות, חולים אלו היו מטופלים בקו שני במשלבים של כימותרפיה במינונים גבוהים יותר והטיפול היה אינטנסיבי מאוד. טיפולים אלו הצליחו להציל כ־30% בלבד מאותם מטופלים, כלומר מדובר באחוזי הצלחה נמוכים. לא רק זאת, אלא שמטופלים רבים היו חולים מדי מכדי לקבל את אותם משלבים כימותרפים ונותרו ללא שום מענה".
בשנים האחרונות נוספו מספר טיפולים 'שוברי שוויון', שמצליחים דרך רתימה של מערכת החיסון, לתת מענה עבור אותה אוכלוסיית מטופלים שהלימפומה שלהם עמידה לכימותרפיה. "דרך אחת לטפל בלימפומה היא להרעיל את התאים של הלימפומה, זוהי בעצם הכימותרפיה. דרך נוספת היא להפעיל את מערכת החיסון כנגד הלימפומה היות שאחד ממנגנוני ההישרדות המרכזיים של לימפומה הוא דרך 'התחבאות'. משמע, העלמת סמנים שישנם על פני תאי הלימפומה כך שמערכת החיסון לא מצליחה לזהות ולהשמיד אותם. בנוסף ישנם מנגנונים שונים המדכאים ומעכבים את מערכת החיסון כך כך שגם אם מערכת החיסון תזהה את הלימפומה הפעילות החיסונית כנגד המחלה לא תהיה יעילה. הפיתוחים של השנים האחרונות מתמקדים בשיטות חדשניות להפעלת מערכת החיסון בצורה חזקה ומדוייקת יותר כאשר בין הפיתוחים תרופות שנצמדות לתאי הלימפומה כדי שמערכת החיסון תזהה אותם ותרופות שפועלות על תאי מערכת החיסון כדי לחזק את הפעילות שלהם".
הנדסה גנטית בשירות ההמטולוגיה
הטיפול הראשון, שכבר נמצא בסל התרופות בישראל כטיפול קו שני, נקרא CAR-T או Chimeric Antigen Receptor T Cell והוא מיוצר על ידי לא פחות מטכנולוגיות של הנדסה גנטית. "מדובר בפיתוח שנחשב לפורץ דרך והביא לשינוי עצום בתוצאות של אותה קבוצת חולים שהמחלה שלהם עמידה לכימותרפיה. בטיפול הזה אנחנו אוספים תאי חיסון מסוג T מהמטופל, שהם התאים המרכזיים בעזרתם הגוף נלחם בסרטן. במעבדה אנחנו משתילים באותם תאים קולטנים שיאפשרו להם לזהות את הלימפומה, ובאמצעים של הנדסה גנטית הופכים אותם לתאים אגרסיביים וחזקים יותר. אנחנו מרבים את התאים ומחזירים אותם למטופל. בדרך זו אנחנו מצליחים לפתור גם את בעיית הזיהוי של הלימפומה וגם את בעיית העיכוב של תאי מערכת החיסון".
כמו בכל טיפול, גם הטיפול החדש מגיע עם יתרונות וחסרונות. מצד אחד, מדובר בטיפול יעיל, שמצליח לרפא סביב ה־40%–50% מהמטופלים בקו שני, מטופלים שאילולא הטיפול לא היו מצליחים לקבל כל מענה, ובנוסף, הטיפול ניתן באופן חד־פעמי המקל מאוד על המטופלים. מצד שני, מדובר בטיפול שתופעות הלוואי שלו אינן פשוטות. "תופעות הלוואי נוצרות בשל התגובה החיסונית שמתפתחת בבת אחת. מדובר בתופעות חיסוניות דמויות שפעת שיכולות להיות קשות מאוד, עם חום גבוה, בלבול, קוצר נשימה וירידת לחץ דם. אלו תופעות לוואי שאפשר לראות אצל בין 15% ל־25% מהמטופלים, תלוי בסוג הטיפול שקיבלו, בעומס המחלה ובמצבם הבסיסי. חוץ מתופעות לוואי אלו, יכולה להיווצר גם תופעה של רעילות מוחית שגורמת לבלבול ולשקיעה במצב ההכרה, מעין טשטוש או דמנציה זמנית. עוד תופעה שיכולה להופיע אצל 15%–30% מהמטופלים אחרי הטיפול היא דיכוי של ספירות הדם, הספירה הלבנה, הטסיות וההמוגלובין למשך שבועות עד חודשים". המשמעות היא, מסביר ד"ר יפה, "שאם הטיפול נכשל ונרצה להמשיך לטיפול אחר, תופעות לוואי אלו כשהן ממושכות עשויות למנוע מקבלת הטיפול הבא".
כעת נראה כי פיתוח חדש אף יותר עשוי לתת מענה למקרים אלו. טיפול זה המבוסס על נוגדנים 'בי ספציפיים' או 'דו־צדדיים' שמביאים בשורה בתחום הטיפול האימונותרפי. "באימונותרפיות הראשונות, הנוגדן היה נקשר לתאי הסרטן ומאפשר למערכת החיסון לזהות אותם, אך הדיכוי של מערכת החיסון היה מונע ממנה להילחם באופן יעיל. הנוגדנים החדשים מתגברים על הבעיה הזו, משום שהם מתחברים מצד אחד לתאי הלימפומה ומצד שני לתאי ה־T ומצמידים אותם. תהליך זה לא רק מעודד את הרג תאי הלימפומה על ידי תאי מערכת החיסון אלא שבחיבור של תא מערכת החיסון לתא המטרה אנחנו משפעלים את מערכת החיסון ומעודדים את הפעילות של תאי ה־T בתוך הגוף. התהליך דומה לתהליך שמתרחש במעבדה בטיפול CAR-T, רק שהוא נעשה בתוך גוף החולה, מה שמביא להרבה פחות מכל אותן תופעות לוואי שהוזכרו לעומת מה שנגרם מטיפול חד פעמי בכמות גדולה של תאי T. יתרון נוסף של טיפול בנוגדנים בי ספציפיים הוא שמדובר בטיפול הזמין באופן מיידי, לעומת הטיפול בתאי T שנדרש לייצר במעבדה במשך מספר שבועות. מאידך, בסוג טיפול זה לא מדובר במתן חד פעמי, אלא בטיפול ממושך אחת למספר שבועות למשך חודשים רבים. מאידך, שיא התגובה מתרחש בדרך כלל תוך חודשיים מתחילת הטיפול, כך שבמקרה שהמטופל לא השיג תגובה מלאה אפשר לבחון אפשרויות טיפול אחרות תוך זמן קצר יחסית ומבלי להפריע לטיפולים הבאים".
אמנם מדובר בטיפול חדש יחסית, אך הטיפול כבר מראה תגובות מלאות וממושכות אצל כ־40% מהמטופלים שהיו עמידים לשני קווי טיפול קודמים לפחות בדומה לתוצאות של CAR-T באוכלוסיית מטופלים זו. זאת ועוד מוסיף ד"ר יפה, הטיפול יכול לסייע גם למי שמחלתו לא הגיבה לטיפול ב־CAR-T ב־30% מהמקרים לפחות. "הרושם הוא שמדובר בטיפול פורץ דרך מבחינת היכולות שלו להביא לתגובה מלאה לעשרות אחוזים של מטופלים שבעבר לא היה כל טיפול עבורם".
ישראל בחזית
כבכל שנה, גם השנה התקיים כנס ASH של האגודה האמריקאית להמטולוגיה, שבמהלכו הוצגו מחקרים ופרסומים עדכניים בתחום ההמטולוגיה, לרבות מחקרים שבחנו את קבוצת הטיפולים המבוססת על נוגדן 'בי ספציפי'. "עולמות המחקר בתחום מתמקדים עכשיו בניסיונות להעלות את אחוז המטופלים שמצליחים להגיע לתגובה מלאה ולעבור את ה־40% הידועים היום. כיוון שהתרופות מקבוצת הנוגדנים הבי ספציפיים הן תרופות עם פרופיל תופעות לוואי נמוך מאוד, מדובר בתרופות אידיאליות לשילובים עם תרופות אחרות". בכנס הוצג בין היתר מחקר שבראשו עומדת פרופ' עירית אביבי מאיכילוב וד"ר אברהם אביגדור מתל השומר, שבו נבחן שילוב של אחת התרופות מסוג 'בי ספציפי' עם כדור נוסף שמטרתו לשפעל את תאי מערכת החיסון. המחקר ראשוני אך תוצאותיו מבטיחות מאוד. "מדובר במחקר רב־תחומי שהשתתפו בו מטופלים בכל העולם, אך הגיוסים הגדולים ביותר נעשו בארץ", מספר ד"ר יפה ומוסיף בגאווה כי למרכזים הרפואיים בישראל מעורבות מרשימה מאוד במחקרים שנעשים סביב הטיפול החדש. "משום שאנחנו מהמגייסים המובילים בעולם אנחנו יכולים כבר היום להציע לפציינטים שלנו בארץ טיפולים במשלבים שנראה שיהיו הסטנדרט הטיפולי בעתיד, וכך להציל הרבה מאוד מטופלים שאחרת לא ניתן היה להציל אותם. יש כאן מסר חשוב מאוד למטופלים, שכן הרבה פעמים ישנו חשש מלהשתתף במחקרים קליניים, אך למעשה השתתפות במחקרים האלו מספקת למטופלים גישה לתרופות של העתיד – היום".
מוגש כשירות לציבור בחסות AbbVie