בינואר קרה הדבר שהרופאים ברחבי העולם חששו ממנו במשך שנים ארוכות. אישה אמריקאית, שנדבקה בחיידק עמיד לאנטיביוטיקה בשם קלבסיאלה, הלכה לעולמה. זה קרה אחרי שהיא טופלה בכל 26 סוגי האנטיביוטיקה שזמינים בארה"ב, ואף אחד מהם לא עזר לה.
כך התגשמה נבואת הזעם של אלכסנדר פלמינג, ממציא הפניצילין האגדי. ב-1945, כשקיבל פרס נובל, הזהיר פלמינג מהאפשרות שהאדם ישתמש בתרופת הפלא שפיתח בצורה מופרזת ולא חכמה, עד שהיא לא תועיל עוד. אלא שהאנטיביוטיקה - השם הכולל לתרכובות אורגניות שהורגות או בולמות חיידקים - היתה פתרון כל כך נוח, כל כך יעיל, שרק מעטים עצרו לחשוב על ההשלכות. סוגי אנטיביוטיקה חדשים נמצאו בשפע, והאנושות חשבה שהיא סוף סוף מנצחת רשימה ארוכה של מחלות זיהומיות וקטלניות, כמו שחפת, דלקת ריאות וטיפוס הבטן.
אבל אז הופיעו החיידקים שעמידים לאנטיביוטיקה, שזכו לכינוי המפחיד חיידקי על. היכולת המתוחכמת הזאת, שאפשרה לחיידקים לשרוד מול חומרים שאמורים להרוג אותם, לא התפתחה רק באשמת האדם: היא התגלתה אפילו בקרב חיידקים שחיים באדמה עשרות אלפי שנים. אלא שהשימוש המוגבר באנטיביוטיקה - בעיקר בחקלאות - הרג את החיידקים הלא-עמידים, השאיר בתמונה את העמידים ואפשר להם להתרבות ולשגשג. הבעיה הזאת התחילה בקטן, וחיידקים כאלה פשוט טופלו באמצעות תרופות אנטיביוטיות אחרות, שאליהן לא היו חסינים. עד שהם התרגלו גם אליהן, וגם לשילובים בין התרופות.
ועכשיו אנחנו בשלב של הצרות האמיתיות. 700 אלף איש ברחבי העולם מתים מדי שנה מחיידקים עמידים, שרבים מהם משגשגים בבתי החולים. שיעור התמותה מחיידק הקלבסיאלה, שמסכן בעיקר חולי סרטן ומושתלי איברים, נע בין 40 ל-70 אחוז. חיידק בית חולים אחר, אנציטובקטור, פוגע במאושפזים בטיפול נמרץ ויהרוג 50 אחוז מקורבנותיו. ואל תמהרו לחשוב שאם אתם בריאים עכשיו, אתם בטוחים: ההערכות הן שב-2050, אם לא יימצא פתרון לבעיית חיידקי העל, ימותו מהם 10 מיליון איש בני אדם בשנה.
הבעיה הזאת מסכנת במידה רבה את מערכת הבריאות הישראלית. "כל הפעילות בארץ נגד החיידקים העמידים התחילה באיחור", אומר פרופ' יהודה כרמלי, מנהל היחידה לאפידמיולוגיה ורפואה מונעת במשרד הבריאות, "מדינות צפון אירופה הבינו את הבעיה כבר בשנות ה-60', באנגליה וגרמניה עוסקים בה מאז סוף שנות ה-90', ואנחנו התחלנו רק ב-2007. בישראל גם יש צפיפות גדולה בבתי החולים, מספר קטן של מיטות אשפוז ומספר נמוך של אנשי צוות - כל אלה הם כר פורה לחיידקים. התוצאה היא שיש לנו קושי גדול להתמודד עם הבעיה היום".
נקודת האור היא שבמרוץ הזה נגד השעון מעורבים שורה של חוקרים ישראלים מבריקים, שכל אחד מהם מציע פתרון אחר לחיידקי העל. אם אחד הפתרונות האלה יגיע ליישום בקנה מידה רחב, הוא עשוי להביא למהפכה שתציל את האנושות ממגיפות קטלניות, לא פחות. פגשנו חמישה מהחוקרים האלה, נשים וגברים, מבוגרים וצעירים. השיחות איתם מפחידות, אבל גם מעוררות אופטימיות: אולי גם הפעם המדע ינצח.
מעודדת את החיידקים להילחם
ד"ר אילנה קולודקין-גל מאוהבת בחיידקים ומעריצה אותם, מזיקים ככל שיהיו. אחרי שהיא מסבירה על ענף המחקר הייחודי שלה, קשה שלא להתאהב בהם גם.
התחום שקולודקין-גל מתמחה בו נקרא סוציו-מיקרוביולוגיה. היא חוקרת מושבות של חיידקים, את היחסים החברתיים והקרבות בין היצורים הזעירים, וכך לומדת על שיטות חדשות שיחליפו את האנטיביוטיקה של ימינו. בגיל 36 היא כבר עומדת בראש צוות במכון ויצמן, המורכב בעיקר ממדעניות. "סוציו-מיקרוביולוגיה הוא תחום מאוד נשי", היא אומרת, "הוא דורש אמפתיה לחיידקים, הבנה של מצבים חברתיים ומחשבה על התנהגויות מורכבות".
המחקרים של הצוות הניבו גילויים מדהימים למדי. כשהמושבות החלו להיבחן, התברר שהמבנה שלהן זהה גם בקרב חיידקים השונים זה מזה לחלוטין גנטית - בערך במידה שבה האדם שונה מהתולעת. הגילוי הזה הביא להשערה של קולודקין-גל שלמבנה החיידקי יש מעין שלד קבוע שמגן עליו. גודלן של המושבות דומה לזה של ראש עכבר, אז הן נלקחו למכשיר רנטגן שהיה מיועד במקור לעכברים.
כך התגלה שקולודקין-גל צדקה. מושבות החיידקים ששוכנות בתוך גופנו בנויות לגובה, קומות-קומות, וכל מושבה מכילה מיליארדי דיירים. זוהי עיר חכמה ועשויה היטב, שמבוססת על חומר בשם קלציום קורבונט - חומר קשיח, דמוי בטון, שהחיידקים מייצרים כך שישמור עליהם. באמצעותו הם בונים עמודים זעירים, חומות מגן וגג, שמעכבים את חדירת האנטיביוטיקה. החומר הזה הוא מרכיב חשוב במנגנון העמידות של החיידקים: גם כאשר התרופה מצליחה לחסל את הקומות העליונות של המושבה, אלה שמתחתיהן ממשיכות לשגשג ולהתרבות.
הפתרון לבעיה הזאת עשוי להגיע מהמלחמות בין מושבות החיידקים עצמן. מושבה היושבת על מאגר אנרגיה, כלומר מזון, תיכנס למלחמה עם מושבה אחרת שרוצה לזכות בו. מושבות מתוחכמות יידעו להתגבר על ההגנות שהאנטיביוטיקה מתקשה מולן: החיידקים בהן מייצרים מולקולה, המכונה חומר ליפופפטידי. החומר הזה מאפשר להם להיכנס למושבה היריבה, לאכול את תושביה ולהתיישב במקומם. הוא עשוי להפוך לבסיס לאנטיביוטיקות חדשות, שהחיידקים יתקשו להתמודד מולן.
"להילחם במושבות חיידקים זה מורכב", אומרת קולודקין-גל, "המושבות האלה מתיישבות על צמתים חשובים כמו עורקים, עורקי לב, קטטרים וגם האוזניים. אבל עכשיו אנחנו יודעים לחסום את היווצרות החומות שלהם, להרוס אותן ולהחזיר את אי-העמידות לאנטיביוטיקה. יש בעולם מיליארדי סוגי חיידקים, והם מאוד אינטליגנטיים. מה שעשו עד עכשיו דומה לניסיון לחסל אותם עם פטיש בראש, ופטיש בראש זה נחמד נגד מישהו שלא זז, לא בונה בונקרים ולא מתארגן, אבל המצב עם קהילות החיידקים שונה. הם יודעים להתחבא, לבנות בשכבות, לעבוד היררכית, לשתף פעולה, ללמוד זה מזה ולהעביר ביניהם מידע גנטי". אם המחקר שלה יצליח להבשיל לפיתוחים מעשיים, החיידקים – מתוחכמים ככל שיהיו – ימצאו את עצמם תחת מצור.
משכנעת את החיידקים להתאבד
אם צריך לתאר בשתי מילים את פרופ' חנה אנגלברג-קולקה מהאוניברסיטה העברית, הן יהיו "דמות מרשימה". היא נולדה בווינה, ובשנת 39 ברחה עם הוריה מרדיפות הנאצים. בבגרותה היא הפכה לאחת ממייסדות ענף המיקרוביולוגיה בישראל ולאחת מחוקרות הרעלנים החשובות בעולם. יחד עם צוות חוקרים אחרים, ובהם גם קולודקין-גל שעשתה אצלה את עבודת הדוקטורט, היא גילתה את החומרים שחיידקים מפרישים במצבי צפיפות גדולים, וגורם אצלם להפעלת מנגנון של השמדה עצמית. במילים אחרות, היא גילתה כיצד לגרום לחיידקים לשים קץ לחייהם.
החיידקים, כאמור, אוהבים לחיות בקהילה. הם עובדים יחד כדי לבנות מושבות, לקחת חומרי מזון מהסביבה, ולעכל חומרים קשים לעיכול כמו חלבון וצלולוז. מחקרה של אנגלברג-קולקה, שתוצאותיו פורסמו בכתב העת Science, גילה שהחיידקים מתקשרים ביניהם באמצעות חומר בשם פפטיד. זהו חלבון קטן מאוד שהחיידקים עשויים להפריש במצב של צפיפות גדולה, וכך הם מתריעים זה לזה שיש בעיה. חיידקים שנחשפים לפפטידים מתחילים בתהליך התאבדות: הם מפרישים רעלן שמחסל אותם, כך ששאר המושבה תוכל לשרוד.
את הפפטידים האלה אפשר לייצר גם באופן מלאכותי, כתחליף לאנטיביוטיקה. אנגלברג-קולקה והחוקרים שאיתם היא עבדה בודדו אותם, בחנו את ההרכב שלהם, ייצרו אותם והרגו באמצעותם חיידקים שנחשבו עד אז עמידים.
"פעם, מזמן, היו כותבים בדרכון את המקצוע שלך", מספרת לי אנגלברג-קולקה בדירתה שבירושלים. "כשהייתי סטודנטית ונסעתי בפעם הראשונה לאנגליה, האיש בביקורת הדרכונים ראה שאני מיקרוביולוגית. 'את יודעת שאנחנו גילינו את הפניצילין?', הוא התגאה. החלום שלי הוא שיום אחד כשיגיעו לנתב"ג, יהיה פקיד בביקורת הדרכונים שיגיד 'אנחנו גילינו את הפפטידים!'".
מה היתרון של הפפטידים על אנטיביוטיקה?
"שייקח זמן עד שהחיידקים יפתחו אליהם עמידות. יש פפטידים שונים, בעלי תרכובת שונה ומספר שונה של חלבונים המרכיבים אותם".
על אילו חיידקים בדקתם את השיטה הזאת?
"בדקנו על אי קולי וגם על חיידקים אחרים והם מתו. אבל כדי לעבוד עם חיידקים פתוגנים, מחוללי מחלות, צריך מעבדה מאוד משוכללת כדי לא לסכן את עצמך. עכשיו אנחנו משתפים פעולה עם מעבדות שעובדות עם חיידקים פתוגנים מאוד, ונראה שהפפטידים האלה יגרמו למוות גם אצלם. לי באופן אישי מספיק שהדבר הזה יעבוד על חיידקי סטיפולוקוקוס (שעלולים לגרום לרעלת דם) ומיקרובקטריום טוברקולוזיס (שגורמים לשחפת). אם זה יעבוד עליהם אקבל פרס נובל", היא צוחקת.
מטפל בשחפת כמו באיידס
וזה הזמן לצלול לעולם המפחיד של המיקרובקטריום טוברקולוזיס, החיידק שאנגלברג-קולקה מקווה להביס ושנחשב לגורם המרכזי לשחפת. אם חשבתם שהמחלה הזאת עברה מהעולם יחד עם מנוע הקיטור והמחוכים ההדוקים, חשבו שוב: אחד מכל שלושה אנשים בעולם נושאים את החיידק הזה, ומתוכם בקרב 10% השחפת תתפרץ. זאת בעיה שאמנם פוגעת בעיקר במדינות העולם השלישי, אך מאיימת גם על ישראל. והחדשות הרעות באמת: החיידק הולך ומפתח עמידות לאנטיביוטיקה.
כאן נכנס לתמונה מחקר נוסף, זה של ד"ר רועי אברהם מהמחלקה לבקרה ביולוגית במכון ויצמן, שנפתחה רק לפני עשרה חודשים. אברהם (42), שמתמקד בשחפת, סלמונלה ומחלות זיהומיות חמורות נוספות, מתאר את הגישה שלו לטיפול בחיידקים פתוגניים כ"הוליסטית": המטרה שלו היא לא להרוג אותם, אלא למנוע מהם לגרום למחלה. "אנחנו בודקים שני תהליכים מולקולריים: אלה של החיידק שמאפשרים לו לתקוף את האדם, ואלה שקורים באדם, לא מטפלים בחיידק כראוי וגורמים להדבקה. יש לנו יכולת להשתמש בכלים בעלי רזולוציה מיקרוסקופית, ברמת התא הבודד, וללמוד מה באינטראקציה בין התא החיידקי והתא של הגוף יוצר הדבקה 'מוצלחת' ומה מביא לכישלונה. מרמת התא הבודד אנחנו רוצים להבין תהליכי מחלה שקורים באורגניזם השלם".
עד לאחרונה לא היו כלים מחקריים שמאפשרים לחקור את השלב הקריטי הזה, של ההדבקה הראשונית. רוב המחקרים התרכזו בלהבין מה קורה כשסימפטומי המחלה כבר מופיעים – מאוחר מדי כדי להבין את גורמי ההדבקה, ומסובך לטיפול, בטח אם יש עמידות לאנטיביוטיקה. "אנחנו יודעים שכשסלמונלה למשל נכנסת למערכת העיכול, היא מפעילה מנגנונים שמאפשרים לה לצאת ממנה ולגרום להדבקת באיברים שונים בגוף. זוהי הנקודה הקריטית שמובילה למחלה מסכנת חיים. דרך היציאה של החיידק מהמעיים היא השלב שבו אנחנו מתרכזים, אלה התהליכים שאנחנו רוצים לגדוע בתחילתם. אפשרויות הטיפול בחיידקים מסוג שחפת וסלמונלה, שפיתחו עמידויות מרובות לאנטיביוטיקה רגילה במקומות כמו סין, הודו ואפריקה, כבר אוזלים מידי הרפואה המודרנית. אנחנו רוצים ליצור מצב שבו הגוף שלנו עמיד יותר בפני ההידבקות, או לפרק את היכולת של החיידק להתפשט לגוף כולו".
במה זה שונה מחיסון?
"חיסון מונע מגורם המחלה להיכנס לגוף שלך. לעומת זאת, אנחנו מכוונים לכך שאנשים יוכלו להיות נשאי שחפת מבלי שהיא תתפתח. זה דומה למה שהצליחו לעשות עם איידס".
לוקחת מהחיידקים את העוקץ
כמו אברהם, גם ד"ר נטע סל-מן (40) מאוניברסיטת בן-גוריון לא מתמקדת בהשמדת החיידקים, אלא רוצה לשנות אותם לטובה. המחקר שלה בוחן מדוע חיידקים מסוימים חיים בשלום בתוך גופנו, כאילו נלקחו מפרסומת ליוגורט פרוביוטי, ואחרים - החיידקים הפתוגניים - גורמים למחלות. ככל שנדע יותר על כך, יגדל הסיכוי שנוכל לשנות את התנהגות החיידקים המזיקים.
מחקרה של סל-מן מתבסס על גילוי משנות התשעים, ולפיו לרבים מהחיידקים האלימים ביותר (סלמונלה ושיגלה, למשל) יש מאפיין משותף: מערכת הזרקה. זהו מעין מבנה עשוי חלבונים בצורת מחט, שמתארך עד שהוא מגיע לאחד התאים בגוף, דוקר את המעטפת שלו, ומזריק לתוכו רעלנים. כשזה קורה, אנחנו נעשים חולים. "אם נבין לעומק את המערכת הזאת, זה יאפשר לנו לפתח תרופות אנטיביוטיות חדשות וממוקדות, שלא יהרגו את החיידקים אלא יפגעו ביכולת שלהם לפתח את מערכת ההזרקה", היא מסבירה.
לפיתוח תרופות כאלה יש חשיבות כפולה: גם חשיפה של החיידקים הפתוגנים לאנטיביוטיקה מסוג שהם לא מכירים ועדיין לא יודעים להתמודד איתה, וגם שמירה על החיידקים הטובים בגוף. "אנחנו אפילו לא מתקרבים להבין כמה הם חשובים לנו", אומרת סל-מן, "הם יושבים בגוף מהלוע עד הרקטום, ומשפיעים על משקל ותפקודו הגוף, ואפילו קשורים לתפקודים נפשיים כמו בחירת בני זוג והתמודדות עם דיכאון".
מתיידד עם וירוסים
לחברים הכי טובים של פרופסור רותם שורק (41), מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של מכון ויצמן, קוראים בקטריופאג'ים - או בקיצור פאג'ים. כמו החיידקים, גם אותם אי אפשר לראות בלי מיקרוסקופ, אבל הם האורגניזמים הכי נפוצים בטבע. הם חשובים לנו במיוחד כי הם עושים לחיידקים את מה שהחיידקים עושים לנו: תוקפים אותם.
"הפאג'ים מזהים את החיידק, מדביקים אותו, מתרבים בתוכו ואז מחסלים אותו", מסביר שורק, שמקווה לפתור בעזרתם את בעיית החיידקים העמידים לאנטיביוטיקה. "לא צריך הרבה מהווירוסים האלה, כי הם מתרבים מעצמם, והם לא מדביקים אנשים במחלות אלא תוקפים רק חיידקים. גילו אותם כבר לפני מאה שנה, אבל המדע לא הבין עד הסוף את יחסי הגומלין בינם לבין החיידקים".
להבנת היחסים האלה תורמת תגלית מדעית מרתקת, שמשמעותה מתגלה רק בשנים האחרונות: לחיידקים רבים יש מערכת חיסון, המכונה CRISPR. המערכת הזאת מאפשרת לחיידק "לזכור" מה טוב ורע לו, ולא לאפשר לפאג'ים להיכנס. כשהוא נתקל בפאג' מסוים בפעם הראשונה, החיידק לוקח ממנו דגימת DNA שהופכת להיות חלק מהזיכרון החיסוני שלו, וחוסמת בעתיד אותו ומזיקים דומים אחרים. "זה דבר מטורף", אומר שורק, "המנגנון הזה מאפשר לחיידקים לחסן את עצמם מפני וירוסים שהם מעולם לא נתקלו בהם".
המחקר של שורק מתמקד בדרך שבה החיידק מבדיל בין ה-DNA שלו ל-DNA של הפאג', ובחיישנים שמזהירים אותו מפני סכנה - כך שיהיה אפשר לכבות אותם. "זה יאפשר לנו לפתח בצורה חכמה את הפאג'ים כמכשירים אנטיביוטיים חדשים", הוא אומר.
אבל בסוף החיידקים יפתחו עמידות גם לפאג'ים, לא?
"נכון, אבל יש דרכים להאט את זה. אם נתקוף את החיידקים בשילוב של כמה אנטיביוטיקות שונות ופאג'ים, נקטין את ההסתברות שתיווצר עמידות. אנחנו במרוץ חימוש".